甲醇和乙二醇中毒

甲醇和乙二醇會導致致命性中毒，甚至相對較小的攝入這些醇可以產生顯著的毒性?？焖僮R別和早期治療，包括酒精脫氫酶抑制是至關重要的。

汽車冷卻液和除冰液中常有高濃度的甲醇和乙二醇，也包括擋風玻璃刮水器、溶劑、清潔劑、燃料和清潔劑其他工業(yè)產品，部分地區(qū)或有假酒。食入中毒最嚴重，吸入和皮膚暴露很少會導致毒性。發(fā)生中毒多是由于原始容器轉移，導致意外傷害或是自傷。群體中毒罕見。

藥理學和細胞毒理學：甲醇和乙二醇的“母醇”相對無毒，主要是引起中樞鎮(zhèn)靜。然而，當這些母體醇在體內被代謝時（主要由醇脫氫酶和醛脫氫酶氧化）。

甲醇代謝物和乙二醇代謝物甲酸鹽、乙醇酸鹽、乙醛酸鹽和草酸鹽在大量攝取后累積。血漿水平＞20mg / dL（約甲醇6 mmol / L或乙二醇3 mmol / L），這些代謝產物可能會導致特定的終末器官損傷：

甲酸鹽導致視網膜損傷，視盤充血，水腫，并最終永久性失明，以及基底節(jié)缺血性或出血性損傷。這些變化可能是由于線粒體功能紊亂所致。乙二醇代謝物靶向腎臟并導致可逆性少尿或無尿急性腎損傷，而這又減緩了乙二醇的消除。腎衰竭主要是由于乙醇酸引起的腎小管損傷，從草酸鹽沉淀的晶體中可能導致腎小管阻塞。乙二醇過量引起的低鈣血癥是草酸鈣形成所致。

隨著母酒的攝入，會產生嚴重的陰離子間隙代謝性酸中毒，直接關系到毒性酸代謝產物的積累。酸中毒血癥增加了毒性代謝物穿透細胞的能力，進一步抑制中樞神經系統(tǒng)的功能并導致缺氧和酸血癥急劇下降。
動力學
與其他醇類一樣，甲醇和乙二醇口服后吸收迅速而完全，1-2h達到峰值。通過乙醇脫氫酶（ADH）和醛脫氫酶進行兩步代謝，導致毒物的產生。在沒有治療的情況下，甲醇消除遵循零級動力學，估計過量后每小時8.5 mg / dL（2.7 mmol / L）。在沒有治療的情況下，乙二醇消除似乎遵循一級動力學，估計血清半衰期為3-9h。

對于甲醇第一步通過轉移到肺和腎的途徑消除，然后顯著減慢（半衰期48-54h）。對于乙二醇，幾乎全部通過ADH抑制腎臟代謝，腎功能正常時半衰期僅為14h。

甲酸的毒性代謝產物消除部分取決于四氫葉酸，并且被認為在給藥葉酸后加速。 吡哆醇和硫胺素參與乙二醇代謝產物乙醇酸鹽的微量消除途徑，但不知道吡哆醇和硫胺素補充是否會加速這些次要途徑的代謝。 
臨床表現(xiàn)
臨床醫(yī)生應盡一切努力確定毒物來源和性質。理想情況是通過檢索原始容器和咨詢產品數(shù)據庫以及面談患者，親屬和院前工作人員來完成。這樣的信息大大改變了治療策略，強調了獲取準確信息的必要性。

在沒有治療的情況下，攝入大約1g/kg的甲醇或乙二醇（母醇）被認為是致命的，并且有報告在攝取少于1茶匙的甲醇后嚴重的毒性。部分產品標簽很少提供有毒醇的濃度，作為一個近似的指導，50％vol / vol溶液含有0.4 g / mL甲醇或0.6 g / mL乙二醇。

明確攝入時間和是否攝入乙醇很重要。乙醇競爭性地抑制乙醇脫氫酶，從而減少母醇化合物的毒性代謝產物的形成。暴露的意圖（意外，自殺或殺人）會變得易于調查（如朋友和家人的訪談）。確定其他潛在的受害者取決于了解暴露的情況（如隱匿性替代乙醇），并且在處理意外的甲醇時，主動識別病例至關重要。

視覺模糊，中央暗斑和失明表明甲醇中毒。 側面疼痛，血尿和少尿表明乙二醇中毒。
體格檢查
初步的初步篩查檢查，包括生命體征，精神狀態(tài)，和瞳孔，應該執(zhí)行穩(wěn)定患者所需的緊急措施。

大量攝入甲醇或乙二醇的患者可能會表現(xiàn)出輕微的CNS作用。如醉酒和鎮(zhèn)靜，類似于乙醇中毒。合并乙醇分解可能會加重上述癥狀。如發(fā)生昏迷、癲癇發(fā)作、Kussmaul-Kien呼吸和低血壓，都表明母醇大部分已被代謝為其有毒的副產品。

傳入性瞳孔缺損是晚期甲醇中毒的不祥征兆。甲醇中毒的眼科檢查也可發(fā)現(xiàn)瞳孔散大、視網膜水腫引起的視網膜水腫和視盤充血。乙二醇的代謝可導致顱神經麻痹和手足抽搐（認為是由于草酸鹽誘導的低鈣血癥所致）?？赡軙l(fā)生少尿和血尿。腦疝和多系統(tǒng)器官衰竭是嚴重中毒患者的常見終末事件。重要強調，甲醇或乙二醇毒性的發(fā)作延遲時，給予乙醇是合理的。尤其是酗酒者，任何形式的乙醇攝入都應被考慮。
鑒別診斷
臨床醫(yī)師應該等待明確母醇的濃度，基于可用的臨床信息形成鑒別診斷。

除了甲醇和乙二醇中毒之外，幾乎沒有其他因素導致嚴重的高陰離子間隙代謝性酸中毒（血清碳酸氫鹽＜8 meq / L（或8 mmol / L）），其中大多數(shù)以特有的高乳酸方式（如癲癇持續(xù)狀態(tài)、重度休克、腸缺血改變）或糖尿病酮癥酸中毒。 有些乙二醇中毒患者乳酸升高程度不足以說明酸中毒的程度。
實驗室評估
任何中毒患者的常規(guī)實驗室評估應包括以下：血糖、對乙酰氨基酚和水楊酸的水平、心電圖、妊娠試驗。

所有懷疑有毒醇類的患者暴露應進行額外的實驗室評估，包括以下內容：陰離子間隙測定、血清鈣、BUN和肌酐、動脈或靜脈血氣分析、血清乙醇濃度、血清滲透壓、血清甲醇，乙二醇和異丙醇濃度。

實驗室測試中的缺陷

血清甲醇和乙二醇濃度測定常通過氣相色譜法進行，但這種測試不是廣泛可用的，并且通常必須在特定實驗室進行。一些實驗室報告的溶劑可能不包括乙二醇，可能會誤導臨床醫(yī)師。乙二醇檢測的酶法仍然用于許多實驗室，但可能會導致假陽性結果（例如嚴重的對乙酰氨基酚毒性或丙二醇，2,3-丁二醇或乙醇酸干擾）。在評估潛在乙二醇毒性的患者時，不建議依賴這些檢查。

乙二醇中毒患者的血清乳酸水平可能升高。在通常情況下，乳酸升高是實際造成的乳酸增加。也有乳酸升高是由一些實驗室儀器不能區(qū)分乳酸和乙醇酸，兩者結構類似。顯著升高的乳酸可能是嚴重的酸中毒患者的第一個化驗結果，重要的是不要僅僅因為乳酸升高而排除乙二醇酸中毒的可能。

尿液檢測中的草酸鹽晶體和熒光可能發(fā)生乙二醇中毒的患者中，但應注意不要過度解釋陽性或陰性結果。乙二醇攝入后的非特異性發(fā)現(xiàn)，尿液中草酸鹽晶體的形成時間較晚。尿中可能會見到兩種類型的鈣：針狀單水合物晶體和信封狀二水合物晶體，單水合物晶體會被誤讀為草酸鹽晶體。尿液熒光是一種較差的診斷測試。 尿熒光缺乏靈敏度，因為并非所有乙二醇制劑都含有熒光素，并且熒光素僅在攝入后短暫出現(xiàn)在尿中。尿液熒光也缺乏特異性，正常尿液也能發(fā)出熒光。

血漿滲透壓差常通過測量冰點滲透壓來預估。如果明確沒有乙醇的攝入，則不明原因的滲透壓差增加可推測甲醇中、乙二醇或異丙醇的暴露。血漿滲透壓差可以實時提供重要的信息，成本很低，并且是廣泛可用。臨床醫(yī)生需要能夠解釋該結果并作出早期治療決策。

滲透壓差是測量的滲透壓和計算的血漿之間的差異滲透壓：
 
=（2×血漿[Na]）+ [葡萄糖] / 18 + [BUN] /2.8
或者使用標準單位（mmol / L）：
 =（2×血漿[Na]）+ [葡萄糖] + [尿素]
血清鈉乘以2以計入伴隨的陰離子（氯化物和碳酸氫鹽），公式一中的除數(shù)18和2.8是將mg / dL的單位換算為mmol / L。

臨床醫(yī)生應該記住幾個潛在的缺陷：

血漿滲透壓間隙不能區(qū)分乙醇，異丙醇，甲醇或乙二醇。因此，乙醇的存在減輕了其在評估對有毒醇的治療反應。

血漿滲透壓間隙估計不帶電分子的摩爾量，因此僅在母醇存在下增加。 甲醇（甲酸鹽）和乙二醇（乙醇酸鹽，乙醛酸鹽和草酸鹽）的毒性代謝產物主要以生理pH下的解離（即帶電）形式存在; 因為這些陰離子必須伴有陽離子（主要是鈉），所以它們對計算的滲透壓差沒有作用。所以，血漿滲透壓差在后期并不敏感，因為大部分母醇已經被代謝。

攝入時間短，血漿滲透壓差不能排除少量攝入。檢查的結果具有可變性，這意味著盡管有大量攝入（如血清濃度高達 50mg / dL（8.1mmol / L）乙二醇），血漿滲透壓差可以落在正常范圍的上限內（一般認為小于10 mOsm / L）。

大量的乙醇（＞100 mg / dL（或22 mmol / L））可能會使?jié)B透壓差超過預期的分子量。 發(fā)生這種情況是因為血清不是理想液體，并且因為數(shù)學上是用計算方法的近似的滲透壓差。當進行血漿滲透壓計算時，血清乙醇水平會使其增加20％到25％。臨床醫(yī)師還應該注意到，由于所謂的生物滲透因素，危重病患者可能會升高血漿滲透壓差?？傊鶕獫{滲透壓差小于10個單位明確排除甲醇或乙二醇暴露的做法是不合理的。

另一方面，很少有物質導致很高（＞25）的血漿滲透壓差，而大部分嚴重甲醇和乙二醇中毒的患者在攝入后不久即可顯示出這種量級的血漿滲透壓差。不明原因的大滲透壓差是在適當?shù)呐R床環(huán)境下最近接觸甲醇，乙二醇或異丙醇的假定證據。
處置
緊急管理概述：快速決策對甲醇或乙二醇中毒患者的管理至關重要。臨床醫(yī)生必須經常根據臨床懷疑和隨時可用的實驗室數(shù)據做出治療決定，而不需要確定的血清藥物水平。

甲醇和乙二醇中毒的管理包括以下內容：

保護患者的呼吸道，呼吸和循環(huán)，并提供適當?shù)闹С中宰o理。通過施用碳酸氫鈉糾正全身性酸中毒，這限制了毒性酸（如甲酸）通過將它們轉化為陰離子（如甲酸鹽）而不能穿過細胞膜擴散到終端器官組織如視網膜的滲透。用甲磺唑（fomepizole ）（優(yōu)選的）或乙醇（無甲磺唑）抑制酶乙醇脫氫酶。進行血液透析以檢測升高的毒醇水平，嚴重的酸堿紊亂或終末器官毒性的證據。用輔因子（葉酸，硫胺素和吡哆醇）治療以優(yōu)化無毒代謝途徑以消除母體酒精或其代謝物。

如果患者氣管插管，且懷疑或存在明顯代謝性酸中毒，應該換氣過度。 應經常進行動脈或靜脈血氣分析，以評估pH值并確保足夠的通氣和氧合。 嚴重中毒患者可能需要大量通氣以預防嚴重酸中毒（pH <7.1）。

胃腸道去污染幾乎沒有作用，醇類吸收迅速。已知攝入大量甲醇或乙二醇的罕見患者，可在60分鐘內進行吸引獲益。

甲醇代謝為甲酸鹽，乙二醇代謝成乙醇酸，乙醛酸和草酸。 酸血癥導致這些物質質子化為不帶電荷的分子（如甲酸），使它們更可能穿透末端器官組織（如視網膜）并且更可能從尿液穿過腎臟上皮而被再吸收。 因此，當存在全身性酸血癥時，患有甲醇或乙二醇中毒的患者的表現(xiàn)更差。 用碳酸氫鈉治療導致這些酸物質脫質子化，使它們不太可能穿透末端器官組織并更可能在尿中排泄。

對于任何pH值低于7.3的患者，建議通過靜脈推注給予1-2meq / kg碳酸氫鈉初始治療。然后通過在D5W 1L中混合約133ml當量的碳酸氫鈉制備維持輸液。成年人的輸注率可能在150至250ml/h范圍內，或是兒童維持液體輸注率的1-2倍。 適當?shù)乃俾嗜Q于初始pH，以及諸如液體狀態(tài)和血清鈉濃度等參數(shù)。 治療的目標是保持動脈或靜脈pH高于7.35。

酒精脫氫酶抑制
方法和啟動：乙醇脫氫酶（ADH）的抑制阻斷母體醇對其毒性代謝產物的生物活化。 早期治療是至關重要的，因為如果已經發(fā)生完全代謝為酸性物質，則ADH抑制不能預防毒性。

可用甲磺唑或乙醇來抑制ADH。如果已經發(fā)生完全新陳代謝為酸性物質，不能預防毒性發(fā)作。美國臨床毒理學學會（AACT）實踐指南提供治療的最低治療閾值為甲醇 20 mg / dL（SI當量 6.2 mmol / L）或乙二醇（SI當量 3.2 mmol / L）。母醇濃度必須在臨床上觀察，如甲醇水平為 25 mg / dL（7.8 mmol / L）和正常酸性基礎狀態(tài)的患者可能只需要服用一劑或兩劑甲磺唑并觀察。而患者的水平相同，但顯著酸中毒和視力缺陷可能需要甲磺唑，堿化和血液透析。 

在缺乏確定藥物水平的情況下，臨床醫(yī)生在決定是否開始用ADH抑制劑治療時，必須依靠其臨床判斷和隨時可用的實驗室檢查。 臨床醫(yī)生謹慎，僅在陰離子間隙或小滲透壓間隙的基礎上開始這種治療。特別是在設想乙醇治療時，要明確是否毒醇攝入的證據。如果有乙醇存在，不應將代謝性酸中毒歸因于毒醇攝入：有乙醇的情況下，毒醇的大量氧化極不可能發(fā)生。

甲磺唑是首選的療法。甲磺唑已成功用于治療甲醇和三甘醇中毒，是乙醇的特效解毒劑。甲磺唑劑量小，易于給藥，副作用少見，主要缺點是成本高。成本與酒精滴定和可能的血液透析相當。甲磺唑靜脈注射15mg / kg，隨后每12小時注射10mg / kg，并進行血液透析的調整或治療兩天以上。一旦開始，應繼續(xù)使用甲磺唑抑制ADH，直至排除毒醇攝入的診斷，或血液pH值正常并且血清濃度低于20 mg / dL（SI單位： 甲醇6.2 mmol / L和乙二醇3.2 mmol / L），視網膜或腎臟損傷。

乙醇很早就被用作ADH的競爭性抑制劑，因為ADH對乙醇的親和力高于甲醇或乙二醇。雖然有效，靜脈內乙醇治療產生了幾個問題：乙醇難以用藥，且難以維持適當?shù)乃? 因此經常需要經常進行測試和輸液調整。乙醇需要醫(yī)院藥房制劑，輸注時刺激靜脈，并可能使少尿患者的體液平衡復雜化。而且乙醇的鎮(zhèn)靜和行為效應，這可能會導致死亡，從而增加誤吸和其他并發(fā)癥的風險。乙醇治療可能對某些患者（如上消化道出血，妊娠早期）造成重大風險。在必須使用乙醇療法的罕見情況下，適當?shù)闹委熌繕耸茄逡掖紳舛戎辽贋檠?a href="http://www.skillgame.cn/" target="_blank" class="autolink">甲醇或乙二醇濃度的三分之一，以mg / dL表示，因為抑制是有競爭力的。 雖然許多文獻引用100 mg / dL（22 mmol / L）的乙醇水平，但這里描述的治療目標和劑量的經驗方法，因為它避免了混淆以及在進行精確計算時可能發(fā)生的潛在給藥錯誤。

用于治療有毒酒精中毒的乙醇劑量*
制備10％液體
1.從1000ml D5W中取出100 ml液體，
2.用100ml 98％無水乙醇注射液替代USP（不含防腐劑和抑菌劑）制成10％的乙醇溶液
3.檢查小瓶/安瓿瓶。
4.稀釋前，脫水酒精注射液應通過0.22微米過濾器進行純化。因為這可能含致熱源。
負荷劑量
10mL / kg的10％乙醇在60分鐘內提高血清乙醇濃度約100mg / dL（22mmol  / L）
維持劑量
1.施用負荷劑量后，開始以1mL/kg/h維持輸注10％乙醇溶液
2.基于Q 1-2h測量乙醇濃度滴定輸注速率以維持血清乙醇濃度約100mg / dL（22mmol  / L）
3.實際維持劑量需求從0.8-2ml/kg/h（血透期間更高）
4.當乙醇血清水平穩(wěn)定100 mg / dL（22  mmol / L），測量頻率降至Q2-4h
5.嚴重中毒攝入可能清乙醇濃度目標會更高150 mg / dL（33  mmol / L）
6.繼續(xù)維持輸注，直至血清甲醇或乙二醇濃度檢測不到（終末器官毒性患者）或 <20 mg / dL（SI單位：甲醇<6.2 mmol / L，乙二醇<3.2 mmol / L）和患者無癥狀且pH正常。根據攝入量，毒性和血液透析的使用情況，可能需要兩天或更長的乙醇灌注。
注：如上所述制備，10％乙醇溶液（vol / vol）每10mL提供約0.8克乙醇。因此10mL / kg負荷劑量提供約乙醇0.8g /kg。10％的乙醇溶液是高滲性（1700 mosm / L），可引起靜脈炎。因此，如果可行的話，使用輸液泵的中心靜脈導管給藥是優(yōu)選的。當沒有醫(yī)藥級乙醇時，可以用酒精飲料代替。20％的乙醇溶液（如在等體積的D5W中稀釋的80％或40％vol），可以以本文推薦的一半體積口服或鼻胃管給藥。消除乙醇的比率在個體間差異很大，一般在男性患者和長期飲酒的人群中增加。典型的清除率為15-20mg/dl / h（3.3-4.3mmol/L /h）。乙醇的半衰期隨著血清水平的升高而增加，因此對劑量的微小調整會導致乙醇血清濃度的不成比例的變化。在血液透析期間，乙醇劑量需求增加約50％。按照常規(guī)（mg / dL）單位測定，目標乙醇血清濃度應至少為血清甲醇或乙二醇濃度的四分之一。

在D5W（乙醇 800mg / kg）中靜脈負荷劑量為10mL / kg的10％乙醇（vol / vol）溶液將使血清乙醇濃度升高約 100mg / dL。負荷劑量應超過60min，避免用量過度的副作用（如低血壓、呼吸抑制、嗜睡）。從1mL / kg /h 開始維持輸注10％乙醇溶液應根據系列乙醇濃度進行滴定（最初每1-2h測量一次，并在劑量或輸注速率發(fā)生變化后測量），在血液透析期間增加約50%。

如果甲磺唑和醫(yī)藥級靜脈乙醇都不可用，那么乙醇也可以口服給藥。既能加載也能維持血清乙醇濃度。用蒸餾酒（40％-50％ vol / vol）可以稀釋成20％的溶液，然后口服或通過鼻胃管給藥一半上述推薦量（即，5mL / kg的20％溶液）口服或經由鼻胃管 將血清濃度提高100mg / dL，對于初始維持劑量提高每小時0.5mL / kg）。使用腸內途徑進行解毒劑乙醇治療時，除了乙醇的其他副作用外，偶爾還會遇到胃炎和嘔吐。

甲醇和乙二醇中毒患者的甲磺唑治療加乙醇治療無益處。

血液透析是快速清除毒性代謝產物和母體醇的最佳方法，對嚴重中毒患者的治療起著基礎性作用。 如有終末器官功能障礙的證據，特別是酸中毒，血液透析是必要的。在這種情況下，不應推遲到確認甲醇或乙二醇水平。 動脈或靜脈血氣起著重要的分流工具的作用。

如果存在下列任何一種情況，建議在已知甲醇或乙二醇攝入的情況下立即進行血液透析治療：

●高陰離子間隙代謝性酸中毒，無論藥物水平如何
●終末器官損傷的證據（如視力改變，腎功能衰竭）
●有嚴重的無法解釋的陰離子間隙代謝性酸中毒和顯著的血漿滲透壓差。

對于非血液病患者，血液透析可用于清除母醇，縮短解毒治療的進程。如果ADH抑制是足夠的，那么血液透析治療的緊迫性就會降低。未經代謝的乙二醇患者通常不需要血液透析，只要：

●給予甲磺唑（延長乙醇療法不切實際）
●血清pH正常或接近正常（即少量乙醇酸鹽存在）
●血肌酐保持正常

乙二醇濃度＞300 mg / dL（48 mmol / L）的患者，在酸中毒出現(xiàn)前開始治療時，已經成功單獨應用甲磺唑治療。血液透析治療仍然推薦用于大量甲醇攝入，因為當ADH被抑制時血清甲醇消除變得非常緩慢。

血液透析
處方應包括大表面積透析器（> 1.5 m²），血液流速超過 300 mL / min和碳酸氫鹽浴。應繼續(xù)血液透析，直到血清pH正常，母醇濃度低于約 25 mg / dL或5 mmol / L。 可以使用公式來估計血液透析持續(xù)時間（h）。這樣的計算只能提供一個估計值，患者的臨床狀況也會影響血液透析的劑量。血液毒醇濃度和酸堿狀態(tài)應該在血液透析結束時以及血液透析后兩小時內確定，以確定治療是否充分。

V ln（5 / A）/0.06K

在大量過量和乙二醇中毒的腎功能衰竭患者中，可能需要進行反復的血液透析。在乙二醇中毒的幸存者中，腎功能經常在數(shù)天至數(shù)月內恢復。

甲磺唑可透析，并且在血液透析過程中其劑量頻率應增加至每四小時一次。如果自先前劑量起已經過了6h，則應在血液透析開始時給予額外的劑量。

如果乙醇用于抑制乙醇脫氫酶（ADH），則必須在血液透析過程中調整劑量。乙醇水平的下降可以通過提高乙醇灌注速度并可能通過直接向透析液中加入乙醇來避免或改善。透析液乙醇濃度為 100mg / dL是通過將 95％乙醇溶液通過輸液泵以 40mL / h的速率施用到透析液入口管中來制備的。透析液流速保持在 500 mL / min，透析器血流平均值為 280 mL / min。在6小時血液透析期間獲得 90mg / dL的平均血漿乙醇水平。

腹膜透析和其他形式的連續(xù)性腎臟替代療法在清除毒性醇及其代謝產物方面效率低下，并且不推薦使用。

輔因子治療
所有接受ADH抑制治療的甲醇患者也應接受輔助治療：甲酰四氫葉酸 50 mg靜脈注射，或 葉酸 50 mg 靜脈注射 Q6H。 目前尚不清楚補充硫胺素（100 mg IV）或吡哆醇（50 mg IV）是否有益于乙二醇中毒患者。但我們經常給予這兩種方法，特別是如果懷疑患者的營養(yǎng)狀況。

 

咨詢熱線：17320188259